母乳如何帮助婴儿大脑发育

母乳额外营养成分对认知发展的生物活性作用

Audrey Humphries(1)、Nneoma Edokobi(1)、Catherine Lavallee(1) 和 Brittany Howell 博士(2,3)

(1) 弗吉尼亚理工大学卡里利恩医学院 (VTCSOM),弗吉尼亚州罗阿诺克
(2) 弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所 Carilion,罗阿诺克,弗吉尼亚州
(3) 弗吉尼亚理工大学人类发展和家庭科学系,弗吉尼亚州布莱克斯堡

牛奶是促进大脑最佳发育和改善晚年认知能力的主要因素(Shafai et al. 2018),但目前尚不清楚是哪些成分负责。母乳不仅含有满足婴儿基本营养需求的理想营养成分(水、脂肪、碳水化合物和蛋白质),而且还含有额外的营养成分,这些成分可能在婴儿的生长过程中发挥额外的间接但仍然活跃的作用(Hamosh 2001),包括大脑发育(Petryk、Harris 和 Jongbloed 2007)。
目前很少有研究直接评估母乳中的额外营养生物活性成分与婴儿神经发育之间的关系。然而,一些研究证明这些因素会影响婴儿肠道的成熟,特别是肠道的免疫特性和微生物组(婴儿肠道中的细菌和其他微生物)定植(Thai 和 Gregory,2020 年;McElroy 和 Weitkamp,2011 年;Palmeira 等人,2011 年)。 2016)。乍一看,认为婴儿的肠道健康可以让我们了解婴儿的大脑发育似乎很奇怪。然而在过去的二十年里,微生物群-肠-脑轴假说得到了越来越多的支持。这一理论得到了大量研究的支持,支持这样的观点:人类肠道的共生(有益)细菌、上皮细胞、神经细胞、免疫细胞和肠道中其他重要的局部介质可以与大脑沟通并影响大脑。蒙蒂尔-卡斯特罗等人,2013)。有了如此多关于肠脑轴假说的支持文献(Niemarkt et al. 2019;Anderson et al. 2017;Gao et al. 2019;Jena et al. 2020),我们发现有理由认为某些类型的额外-母乳中的营养成分有可能通过影响婴儿肠道来间接和/或直接影响婴儿大脑发育。

母乳中的额外营养剂

神经发育研究中特别感兴趣的母乳中的三种额外营养剂是皮质醇、寡糖和生长因子。

皮质醇的作用

皮质醇是一种重要的糖皮质激素(类固醇激素的一种),由肾上腺产生。从生理上讲,皮质醇几乎作用于身体的每个器官系统,有助于调节身体的免疫反应和愈合能力、食欲和葡萄糖代谢、血压,以及最值得注意的是压力反应。尽管母亲血清(在血液中发现)的很大一部分皮质醇最终会进入母乳(Patacchioli 等人,1992 年;Hollanders 等人,2017 年),但其在乳汁中的明确功能仍不完全清楚。皮质醇的生化结构使其能够穿过肠屏障进入血液(Angelucci et al. 1985;Yeh, Yeh, and Holt 1989)和血脑屏障(Pariante et al. 2004;Angelucci et al. 1985),使其成为婴儿大脑发育关键时期生化信使的理想候选者。

目前,有研究表明母乳皮质醇可能会影响婴儿的气质(Hinde et al. 2015;Sullivan et al. 2011;Gray et al. 2013)、社会行为和认知功能(Dettmer et al. 2018)。这并不奇怪,因为海马体是大脑中学习、记忆发育和记忆检索的重要中心,具有高浓度的糖皮质激素受体(Koning et al. 2019;de Kloet、Joëls 和 Holsboer 2005)。此外,高皮质醇水平被认为不仅会影响人类行为和认知功能,还会影响各种病理状态下海马体的体积(Lupien 等人,1998 年;Brown、Varghese 和 McEwen 2004 年;Sheline 等人,1999 年)。虽然牛奶皮质醇可能直接进入大脑,但它也有可能通过肠-脑轴的各种拟议途径间接发挥其作用。皮质醇不仅被发现是下丘脑-垂体-肾上腺轴发育所必需的(Finken 等人,2016 年),而且皮质醇还与有利的肠道微生物组组成有关(de Punder 和 Pruimboom,2015 年;Kelly 等人,2015 年)。 2015;Farzi、Fröhlich 和 Holzer 2018)。根据目前的研究状况,我们可以认识到皮质醇有可能对婴儿大脑发育产生非常大的影响,特别是在行为、气质和记忆处理方面。然而,需要更明确的研究来得出因果关系。

母乳低聚糖有助于肠脑连接

其他可能影响婴儿神经发育的额外营养剂是母乳寡糖 (HMO),这是牛奶中的一类益生元(支持微生物生长的物质)。低聚糖是糖分子,是人类肠道内共生细菌的营养剂(McKeen et al. 2019;Pruss et al. 2021;Luo et al. 2021);然而,它们对人类来说是难以消化的。 2016 年的一项研究还发现,HMO 通过肠壁内衬对婴儿肠道中的致病(致病)微生物具有抗菌作用(Kulinich 和 Liu 2016),进一步证明 HMO 有助于支持多样化的共生肠道微生物组。研究人员发现,通过支持肠道微生物的多样性,HMO 最终在婴儿肠道成熟和先天(非特异性)免疫系统发育中发挥着重要作用(Cacho 和 Lawrence,2017)。由于大多数人类免疫细胞都存在于肠道中,因此这一发现并不令人惊讶。

那么,HMO 最终如何影响婴儿大脑发育呢?虽然 HMO 支持婴儿肠道微生物群,但肠道微生物群有助于激活肠道中的外周免疫细胞,有趣的是,这些免疫细胞可能在调节身体对神经发生(神经细胞的产生)的反应中发挥作用(Fung 等人,2020) )。在临床前和临床研究中,研究人员证明,HMO 通过对肠道和免疫系统的影响,可以间接支持认知发展(Fleming 等人,2020b;Docq 等人,2020),促进海马体发育和记忆形成(Vázquez 等人) . 2015; Fleming et al. 2020b; 2020a),并有助于长期强化突触,突触是神经元之间的连接 (Vázquez et al. 2015)。此外,肠道微生物群也被认为会影响神经递质(在大脑神经元之间传递信息的化学物质)的产生,这为 HMO 可能在发育关键时期影响婴儿肠道中保护性共生细菌的生长提供了额外的支持,并可能从而影响大脑的生长和功能(Jj and J 2019)。

生长因子影响大脑发育

最后,众所周知,生长因子可以触发体内细胞生长和分化(Rodrigues 2013)。虽然母乳中存在 50 多种不同的生长因子,但其中一种特别被称为神经生长因子 (NGF) 的生长因子可能对婴儿大脑发育特别重要(Ballard 和 Morrow 2013)。尽管 NGF 负责神经元的部分生长和增殖,但 NGF 的影响范围并不局限于大脑。它还被发现对生殖系统细胞的生长和存活产生积极影响(Rocco et al. 2018),并具有抗炎特性(Minnone、De Benedetti 和 Bracci-Laudiero 2017)。 NGF 在发育中的身体作用已得到充分证明,但目前还没有研究将母乳 NGF 与神经发育直接相关。母乳中存在的另一种生长因子是脑源性神经营养因子 (BDNF),人们假设它对于特定类型的神经元生长和分化是必需的 (Hård et al. 2019)。
人乳中的生长因子和许多其他额外营养因子可能通过一种称为外泌体的细胞外运输囊泡(微小的球形囊)进入大脑。已知这些物质存在于母乳中(Galley 和 Besner 2020);它们含有多种分子,包括小蛋白质,可以转运到局部细胞或体内远处的细胞(Qin et al. 2016)。外泌体在婴儿肠道中不会被消化,并且能够将自身整合到婴儿肠道内的肠细胞和免疫细胞中(Sauter 和 Reidy 2017)。外泌体可能允许多种额外营养因子(包括生长因子)影响婴儿生长的不同方面,包括神经发育和肠道成熟。虽然 NGF、BDNF 或其他生长因子可能是婴儿肠道微生物组和大脑发育之间联系的关键化学信使,但需要更多的研究来真正确定它们在婴儿肠道-大脑成熟中的确切作用。

母乳中的额外营养成分可能直接或间接通过肠道微生物组对婴儿大脑发育发挥关键作用。尽管在神经发育生物学的背景下研究了其他几个因素,但很明显,母乳寡糖、生长因子和皮质醇由于多种原因而成为值得注意的候选因素。首先,每种化合物的生化结构使其能够与肠道微生物群、肠道组织和/或脑组织进行交流。其次,生长因子、寡糖和皮质醇,即使不是来自母乳,在我们的身体中也具有与大脑健康和功能相关的生理作用。最后,研究发现这些生物活性分子与健康的肠道发育、神经元生长和分化以及行为、气质和认知表现的变化之间存在关联。尽管关于这种联系的大量相关信息让我们深入了解母乳作为最佳大脑和行为发育关键的潜力,但仍需要进行更多前瞻性、纵向研究来建立因果关系。

参考

安德森、乔治、凯西·瓦扬古、迈克尔·梅斯和拉塞尔·J·赖特。 2017年。”母乳喂养和肠脑轴:褪黑激素有作用吗?” 生物分子概念 8 (3-4):185-95。

Angelucci, L.、FR Patacchioli、S. Scaccianoce、A. Di Sciullo、A. Cardillo 和 S. Maccari。 1985。“围产期药物暴露对晚年影响的模型:母体激素调节。”神经行为毒理学和畸胎学 7 (5): 511–17。

巴拉德、奥利维亚和阿迪斯·L·莫罗。 2013。“母乳成分:营养素和生物活性因子。”北美儿科诊所 60 (1):49–74。 https://doi.org/10.1016/j.pcl.2012.10.002。

布朗、E.舍伍德、费米娜·P·瓦尔盖斯和布鲁斯·S·麦克尤恩。 2004年。”抑郁症与疾病的关联:皮质醇是否起作用?” 生物精神病学 55 (1): 1-9。

卡乔、妮可·特蕾莎和罗伯特·劳伦斯。 2017年。”先天免疫和母乳”。免疫学前沿 8:584。

Dettmer、Amanda M.、Ashley M. Murphy、Denisse Guitarra、Emily Slonecker、Stephen J. Suomi、Kendra L. Rosenberg、Melinda A. Novak、Jerrold S. Meyer 和 Katie Hinde。 2018年。”新生儿母乳中的皮质醇可预测恒河猴婴儿后期的社交和认知功能”。儿童发展 89 (2): 525–38。

Docq、西尔维娅、玛西娅·斯波尔德、王文丹和朱迪思·R·霍姆伯格。 2020 年。“母乳低聚糖对哺乳动物认知的保护和持久作用。” 营养素 12 (11)。

Farzi、Aitak、Esther E. Fröhlich 和 Peter Holzer。 2018年。”肠道微生物群和神经内分泌系统”。神经治疗学 15 (1): 5–22。

Finken、Martijn JJ、Bibian van der Voorn、Annemieke C. Heijboer、Marita de Waard、Johannes B. van Goudoever 和 Joost Rotteveel。 2016年。”极早产中的糖皮质激素规划”。儿科激素研究 85 (4): 221–31。

弗莱明、斯蒂芬·A.、奥斯汀·T·穆德、乔纳斯·豪瑟、简岩、西尔维安·梅泰隆、帕斯卡·斯坦纳、莎朗·M·多诺万和瑞安·N·迪尔格。 2020a. “人乳和牛乳低聚糖可改善识别记忆,同时改变区域脑容量和海马 mRNA 表达”。神经科学前沿 14:770。

Fleming、Stephen A.、Austin T. Mudd、Jonas Hauser、Jian Yan、Sylviane Metairon、Pascal Steiner、Sharon M. Donovan 和 Ryan N. Dilger.. 2020b。 “单独使用膳食低聚果糖或与 2'-岩藻糖基乳糖组合可显着改善识别记忆和海马 mRNA 表达。” 营养素 12 (7)。

冯 TC,奥尔森 CA,萧 EY。 2017。“健康和疾病中微生物群、免疫系统和神经系统之间的相互作用。”自然神经科学 20(2):145-155。 doi:10.1038/nn.4476。

杰弗里·D·加利和盖尔·E·贝斯纳。 2020 年。“母乳来源的细胞外囊泡的治疗潜力”。营养素12(3)。

高伟、Andrew P. Salzwedel、Alexander L. Carlson、Kai Xia、M. Andrea Azcarate-Peril、Martin A. Styner、Amanda L. Thompson 等。 2019年。”婴儿肠道微生物组和大脑功能连接——关注杏仁核的初步研究。” 精神药理学 236 (5): 1641–51。

凯瑟琳·R·格雷、艾丽西亚·波吉·戴维斯、柯特·A·桑德曼和劳拉·M·格林。 2013年。”母乳皮质醇与婴儿气质有关。” 心理神经内分泌学 38 (7): 1178–85。

哈莫什,玛吉特。 2001年。”母乳中的生物活性因子”。北美儿科诊所,《母乳喂养》2001 年,第 1 部分:母乳喂养的证据,48 (1):69–86。

哈德、安娜-莉娜、安德斯·K·尼尔森、安娜-麦·隆德、英格丽德·汉森-普普、洛伊丝·EH·史密斯和安·赫尔斯特罗姆。 2019年。”审查表明,捐赠乳并不能像母乳那样促进早产儿的生长发育。” 儿科学报 108 (6): 998–1007。

欣德、凯蒂、艾米·L·斯基比尔、艾莉森·B·福斯特、劳拉·德尔·罗索、莎莉·P·门多萨和约翰·P·卡皮塔尼奥。 2015年。”整个哺乳期母乳中的皮质醇反映了母亲的生活史并预测婴儿的气质。” 行为生态学 26 (1): 269–81。

Hollanders、Jonneke J.、Annemieke C. Heijboer、Bibian van der Voorn、Joost Rotteveel 和 Martijn JJ Finken。 2017年。”母乳中糖皮质激素的营养规划:目标、机制和可能的影响。” 最佳实践与研究。临床内分泌学与代谢 31 (4): 397–408。

Jena、Ankita、Carlos A. Montoya、Jane A. Mullaney、Ryan N. Dilger、Wayne Young、Warren C. McNabb 和 Nicole C. Roy。 2020 年。“产后早期的肠脑轴:发育的视角。” 综合神经科学前沿 14:44。

Jj、Pei 和 Tang J. 2019。“【母乳营养素与早产儿大脑发育关系的研究进展】”。中国当代儿科杂志=中华当代儿科杂志21(6):607-12。

约翰·R·凯利、保罗·J·肯尼迪、约翰·F·克莱恩、蒂莫西·G·迪南、杰拉德·克拉克和尼尔·P·海兰。 2015年。”打破障碍:肠道微生物组、肠道渗透性和压力相关的精神疾病。” 细胞神经科学前沿 9:392。

Kloet、E. Ron de、Marian Joëls 和 Florian Holsboer。 2005年。”压力与大脑:从适应到疾病。” 自然评论。神经科学 6 (6): 463–75。

Koning、Anne-Sophie CAM、Jacobus C Buurstede、Lisa TCM van Weert 和 Onno C Meijer。 2019年。”大脑中的糖皮质激素和盐皮质激素受体:转录视角。内分泌学会杂志 3 (10): 1917–30。

库利尼奇、安娜和刘莉。 2016年。”人乳低聚糖:在先天免疫反应微调中的作用。”碳水化合物研究 432(九月):62-70。

罗艳红、肖悦、赵建新、张浩、陈伟和翟七小。 2021 年。“粘蛋白和寡糖通过双歧杆菌交叉喂养活动的作用:综述。《国际生物大分子杂志》167(一月):1329-37。

Lupien, SJ、M. de Leon、S. de Santi、A. Convit、C. Tarshish、NP Nair、M. Thakur、BS McEwen、RL Hauger 和 MJ Meaney。 1998 年。“人类衰老过程中的皮质醇水平可预测海马萎缩和记忆缺陷。” 自然神经科学 1 (1): 69–73。

麦克尔罗伊、史蒂文·J.和约恩-亨德里克·韦特坎普。 2011年。”早产儿小肠的先天免疫。” NeoReviews 12 (9): e517–26。

麦基恩、斯塔林、韦恩·杨、简·穆兰尼、卡尔·弗雷泽、沃伦·C·麦克纳布和妮可·C·罗伊。 2019年。”婴儿补充益生元以促进微生物组和免疫。” 营养素 11 (2)。

明诺、加埃塔纳、法布里奇奥·德·贝内代蒂和路易莎·布拉奇-劳迪罗。 2017年。”NGF 及其受体在炎症反应调节中的作用。”国际分子科学杂志 18 (5)。

蒙蒂尔-卡斯特罗、奥古斯托·雅各布、丽娜·玛丽亚·冈萨雷斯-塞万提斯、加布里埃拉·布拉沃-瑞塞科和古斯塔沃·帕切科-洛佩兹。 2013年。”微生物群-肠-脑轴:神经行为相关性、健康和社交。” 综合神经科学前沿 7.

Niemarkt、Hendrik J.、Tim G. De Meij、Christ-Jan van Ganzewinkel、Nanne KH de Boer、Peter Andriessen、Matthias C. Hütten 和 Boris W. Kramer。 2019年。”坏死性小肠结肠炎、肠道微生物群和大脑发育:脑肠轴的作用。” 新生儿学 115 (4): 423–31。

帕特里夏·帕尔梅拉、玛格达·卡内罗-桑帕约、帕特里夏·帕尔梅拉和玛格达·卡内罗-桑帕约。 2016年。”母乳免疫学。巴西医学协会杂志 62 (6): 584–93。

帕里安特(Carmine M.)、莎拉·A·托马斯(Sarah A. Thomas)、西蒙·洛夫斯通(Simon Lovestone)、安德鲁·马考夫(Andrew Makoff)和罗伯特·W·科尔文(Robert W. Kerwin)。 2004年。”抗抑郁药能否调节皮质醇对大脑的影响?” 心理神经内分泌学 29 (4): 423–47。

Patacchioli、Francesca R.、Giovanni Cigliana、Antonietta Cilumbriello、Giuseppina Perrone、Oriana Capri、Sebastiano Alemà、Lucio Zichella 和 Luciano Angelucci。 1992 年。“自然分娩或选择性剖腹产后母乳喂养的前 3 天,母乳中不含皮质醇。” 妇产科调查 34 (3): 159–63。

佩特里克、安德里亚、苏珊·R·哈里斯和莱内特·琼布洛德。 2007年。”母乳喂养和神经发育:文献综述。” 婴幼儿 20 (2): 120–34。

Pruss、KM、A. Marcobal、AM Southwick、D. Dahan、SA Smits、JA Ferreyra、SK Higginbottom 等。 2021 年。“饮食中补充粘蛋白衍生的 O-聚糖可减轻多种微生物群扰动。” ISME 期刊 15 (2): 577–91。

庞德、卡琳·德和利奥·普鲁姆布姆。 2015年。”压力通过增加屏障渗透性诱发内毒素血症和低度炎症。” 免疫学前沿 6:223。

秦文一、Yoshikazu Tsukasaki、Santanu Dasgupta、Nitai Mukhopadhyay、Mitsuo Ikebe 和 Edward R. Sauter。 2016年。”人母乳中的外泌体促进 EMT。” 临床癌症研究 22 (17): 4517–24。

罗科、玛丽亚·路易莎、玛齐亚·索利戈、路易吉·曼尼和路易吉·阿罗。 2018年。”神经生长因子:早期研究和最近的临床试验。”当代神经药理学 16 (10): 1455–65。

罗德里格斯,Lígia R. 2013。“牛奶微量成分、酶、激素、生长因子和有机酸。” 载于人类营养中的牛奶和乳制品,220-45。约翰·威利父子有限公司

爱德华·R.索特和迪尔德丽·雷迪。 2017年。”人母乳中的外泌体如何影响乳腺癌风险。” 转化癌症研究 6 (8)。

沙法伊、图拉伊、莫妮卡·穆斯塔法、桑德拉·康普索斯和利达·尼亚克。 2018年。”母乳喂养和婴儿社会环境对神经可塑性和大脑发育的影响:前 1000 天”。母乳喂养精选主题,二月。

Sheline、YI、M. Sanghavi、MA Mintun 和 MH Gado。 1999 年。“对于患有复发性重度抑郁症的健康女性,抑郁持续时间而非年龄可预测海马体积损失。”神经科学杂志:神经科学学会官方杂志 19 (12): 5034–43。

沙利文、艾琳·C.、凯蒂·辛德、莎莉·P·门多萨和约翰·P·卡皮塔尼奥。 2011年。”恒河猴母亲乳汁中的皮质醇浓度与儿子的自信气质有关,但与女儿无关”。发展心理生物学 53 (1): 96–104。

泰,朱莉·D.和凯瑟琳·E·格雷戈里。 2020 年。“人类母乳中的生物活性因子可减轻生命早期的肠道炎症。” 营养素 12 (2)。

Vázquez、Enrique、Alejandro Barranco、Maria Ramírez、Agnes Gruart、José M. Delgado-García、Esther Martínez-Lara、Santos Blanco 等。 2015年。”母乳寡糖 2'-岩藻糖基乳糖对啮齿动物海马长期增强和学习能力的影响。” 营养生物化学杂志 26 (5): 455–65。

叶国仪、玛丽叶和彼得·R·霍尔特。 1989 年。“在肾上腺切除的幼鼠中通过全身皮质酮而非腔内皮质酮诱导肠分化*。” 内分泌学 124 (4): 1898–1904。

奥黛丽·汉弗莱斯 来自美国加利福尼亚州。 Audrey 于 2016 年毕业于加州大学 (UC) 圣塔芭芭拉分校,获得生物学学士学位。在加州大学旧金山分校癌症中心担任皮肤和头颈肿瘤学高级临床研究协调员三年多后,Audrey 加入了弗吉尼亚大学Tech Carilion 医学院 2024 届医学博士项目。奥黛丽于 2020 年加入弗吉尼亚理工大学 Carilion 弗拉林生物医学研究所的 Howell 实验室。

尼奥玛·埃多科比 出生于尼日利亚拉各斯,但主要在美国马里兰州罗克维尔长大。她于 2016 年毕业于马里兰大学巴尔的摩县分校,获得生物科学学士学位。随后,她在生物技术行业工作了四年,开发电化学发光免疫分析。随后,她于 2019 年获得了弗吉尼亚州费尔法克斯县乔治梅森大学的高级生物医学科学研究生证书。2020 年,她搬到美国弗吉尼亚州罗阿诺克,成为弗吉尼亚理工大学卡里利恩医学院 2024 届毕业生。

凯瑟琳·拉瓦利 是弗吉尼亚理工大学卡里利恩医学院(弗吉尼亚州罗阿诺克)的二年级医学生。凯瑟琳在马里兰州罗克维尔出生并长大。她在华盛顿特区的美国天主教大学获得了生物学学士学位。然后,她搬到美国马萨诸塞州波士顿,在一个食物过敏实验室工作,研究母乳如何保护婴儿免受食物过敏。她于 2020 年加入 Howell 实验室。

布列塔尼·豪厄尔博士是弗吉尼亚理工大学卡里利恩医学院弗拉林生物医学研究所以及弗吉尼亚理工大学人类发展和家庭科学系人类发展神经科学助理教授。她在美国新罕布什尔州农村长大,然后搬到美国路易斯安那州新奥尔良,在那里她获得了神经科学、细胞和分子生物学学士学位。她在乔治亚州亚特兰大埃默里大学完成了神经科学博士学位,随后在美国明尼苏达大学儿童发展研究所接受了发展科学博士后培训。她的实验室被亲切地称为“母亲对神经发育的影响 (MIND) 实验室”,成立于 2019 年,致力于研究母亲塑造婴儿大脑和行为发育的复杂生物行为途径。

艾琳·范德·林德 是一名领导者和 IBCLC,为 MIND Lab 提供哺乳咨询——作者应她的要求撰写了这篇文章。